Calculadora de hidrofobicidad GRAVY

Una media aritmética simple tiene una consecuencia cómoda y una peligrosa. La cómoda es que una cadena larga no es más hidrofóbica que una corta solo por ser más larga. Cada residuo pesa lo mismo independientemente de su posición o de su contexto. La peligrosa es que una media no tiene memoria del orden. Una cadena cuyo primer tercio es fuertemente hidrofóbico y cuyo resto es fuertemente hidrofílico devuelve la misma puntuación que otra cuyos residuos se alternan, y las dos moléculas presentan superficies completamente distintas al agua.

Los valores de Kyte-Doolittle son juicios de orden y no energías medidas, y eso es lo que hace que una media sobre ellos sea razonable desde el principio. Se asignaron para que la escala vaya de fuertemente hidrofílico en un extremo a fuertemente hidrofóbico en el otro, y son simétricos respecto a cero por construcción. Tratarlos como una ordenación del comportamiento de los residuos es defendible. Tratar la media resultante como una energía libre, una solubilidad o un coeficiente de partición no lo es, y la guía sobre la puntuación GRAVY es explícita sobre dónde deja de tener sentido el índice.

Cuánto puede mover la puntuación una sola sustitución conviene calcularlo en lugar de estimarlo. La escala de Kyte-Doolittle abarca nueve puntos de un extremo al otro, así que sustituir un residuo puede desplazar la suma como mucho en esa cantidad. Al dividir entre la longitud, el mayor efecto que puede tener un residuo es nueve entre n: algo más de dos puntos en una cadena de cuatro, y un cuarto de punto en una cadena de cuarenta. Una sustitución en una cadena larga es por tanto un cambio pequeño en la puntuación, mientras que la diferencia entre dos secuencias elegidas por ser distintas suele ser varias veces mayor.

Esa asimetría es el argumento práctico para tratar GRAVY como una forma de ordenar secuencias y no como una forma de medir una. Un cambio informado de 0.1 entre dos versiones de un péptido largo casi nunca es la diferencia interesante. Un cambio de signo, o un desplazamiento de 1 o más, sí lo es. La calculadora del índice de Boman dice lo mismo desde otra tabla de coeficientes, y la calculadora del índice alifático lo vuelve a decir con cuatro residuos en lugar de veinte.

El fallo más claro de la media es la hélice anfipática. Una hélice alfa tiene alrededor de 3.6 residuos por vuelta, así que los residuos separados por tres o cuatro posiciones caen aproximadamente en la misma cara de ella. Una hélice construida con residuos hidrofóbicos en esos espaciamientos y residuos polares en los demás es de verdad y fuertemente anfipática: una cara interactúa con el agua y la otra no. Al promediar a lo largo de la cadena los dos conjuntos de residuos se cancelan, y la puntuación de un péptido profundamente anfipático puede quedar muy cerca de cero.

No hay nada mal en el cálculo. Se le está haciendo a la media una pregunta que no puede responder, que es cuál es el comportamiento promedio de un residuo y no cómo están dispuestos esos residuos en el espacio. Para una proteína globular plegada la media es un atajo razonable porque el ocultamiento está repartido por toda la estructura. Para un péptido lineal corto es una heurística. Si la pregunta es cuánta parte de la cadena es químicamente no polar, un recuento es la mejor herramienta, y la calculadora de fracción de residuos hidrofóbicos la responde sin promediar nada.

Leída al pie de la letra, la puntuación GRAVY dice una sola cosa: la media de los valores de hidropatía tabulados de los residuos presentes. Por encima de cero el residuo promedio prefiere un entorno no polar, y por debajo de cero prefiere el agua. Esa es una descripción completa y exacta de la salida, y merece quedarse así de pequeña, porque cualquier interpretación mayor que se le añada encima es una inferencia que el cálculo no hace.

En concreto no dice nada de la solubilidad como concentración, nada de la agregación, nada de la unión y nada de la estructura. Dos péptidos con puntuaciones idénticas pueden diferir en todos esos Aspectos. Cuando una propiedad de la secuencia tiene que ponerse frente a los demás descriptores compositivos, la fracción de residuos cargados suele ser la que cambia la interpretación, porque en agua a un pH moderado lo que gobierna el comportamiento es la carga y no la hidrofobicidad media. La longitud es el divisor en todo eso, y la calculadora de longitud del péptido es donde se establece ese número.